2016年12月13日訊/恒遠(yuǎn)生物BIM試劑盒/ --NLRP3炎性體在宿主防御病原微生物的過程中，發(fā)揮*的作用，它的異?？赡軐?dǎo)致多種炎癥性疾病。NLRP3蛋白表達(dá)是炎性體激活的一個決定步驟，因此它的表達(dá)必須嚴(yán)格控制，以維持免疫穩(wěn)態(tài)和避免有害的影響。然而，NLRP3表達(dá)是如何被調(diào)控的，仍然是未知的。12月8日在《Nature Communications》發(fā)表的一項研究中，來自山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員，將E3泛素連接酶TRIM31確定為NLRP3炎性體的一個反饋抑制器。TRIM31直接與NLRP3結(jié)合，促進(jìn)K48-連接的多聚泛素化和NLRP3的蛋白酶體降解。

                    
   NLRP3炎性體是一個多蛋白平臺，包括NLRP3、ASC、Caspase-1，并在病原體的宿主防御中起著重要的作用。炎性體復(fù)合物的裝配，是由來自微生物感染和內(nèi)源性“危險信號”的刺激物觸發(fā)的。然后炎性體復(fù)合物作為半胱氨酸蛋白酶caspase-1活化的平臺，caspase-1將pro-IL-1β和pro-IL-18切割為成熟的IL-1β和IL-18。NLRP3炎性體與各種疾病有關(guān)，如痛風(fēng)、自身免疫性疾病，動脈粥樣硬化，肥胖和2型糖尿病。因此，NLRP3炎性體活性必須嚴(yán)格控制，才能維持免疫穩(wěn)態(tài)和避免有害的影響。

   NLRP3表達(dá)水平是炎性體激活的一個限制性步驟。在靜息的巨噬細(xì)胞中，NLRP3的蛋白水平相對較低，因此NLRP3炎性體組裝是難以誘導(dǎo)的。由TLR配體許可的NLRP3蛋白表達(dá)誘導(dǎo)，可允許各自的NLRP3激活劑（信號2）觸發(fā)Caspase-1切割。因此，NLRP3水平的調(diào)節(jié)，提供了一種有趣的機制，來改變免疫細(xì)胞的炎癥潛力。到目前為止，NLRP3表達(dá)的負(fù)調(diào)控機制已經(jīng)得以確立。例如，該研究小組報道稱，芳香烴受體可以結(jié)合NLRP3啟動子并在轉(zhuǎn)錄水平上抑制其表達(dá)。miR-223通過NLRP3 的3′非編碼區(qū)內(nèi)一個保守的結(jié)合位點，可抑制NLRP3 mRNA的表達(dá)。

   自噬-溶酶體途徑和泛素-蛋白酶體通路，是哺乳動物細(xì)胞中廣泛存在的兩種主要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，它提供了特異性并調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)的強度。據(jù)報道，自噬依賴的降解參與NLRP3表達(dá)的調(diào)控。例如，2型纖溶酶原激活物抑制物可以一種自噬依賴性的方式促進(jìn)NLRP3降解。多巴胺D1受體（DRD1）信號通路可通過E3泛素連接酶促進(jìn)NLRP3泛素化，從而導(dǎo)致自噬介導(dǎo)的NLRP3降解。然而，泛素蛋白酶體通路是否也參與NLRP3蛋白表達(dá)的調(diào)控，仍是未知的。

   TRIM家族蛋白，可通過泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)它們各自底物的降解，而參與先天免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控。TRIM31是TRIM蛋白家族的一個成員，它是在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類區(qū)域中編碼的。幾個TRIM家庭成員（包括TRIM31，TRIM40，TRIM10，TRIM15，TRIM26和TRIM39）被組織在一個緊密的集群內(nèi)。大多數(shù)上述的TRIM家族成員在先天免疫反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。然而，TRIM31的生物學(xué)功能，尤其是在先天性免疫反應(yīng)中的生物學(xué)功能，仍然是未知的。

   在這項研究中，研究人員描述了一種機制，通過這種機制TRIM31負(fù)向調(diào)節(jié)著NLRP3炎性體的活性。

   TRIM31可以直接結(jié)合NLRP3，進(jìn)而促進(jìn)K48-連接的多聚泛素化以及NLRP3在休眠和活化巨噬細(xì)胞中的蛋白酶體降解。TRIM31被確定為NLRP3表達(dá)的一種生理抑制因子，對于“生理條件下NLRP3炎性體激活的限制”提供了一個解釋。與此一致，TRIM31缺乏可在體內(nèi)促進(jìn)NLRP3炎性體的活化，增強IL-1β分泌，從而加重alum誘導(dǎo)的腹膜炎。另一方面，TRIM31缺乏可通過促進(jìn)NLRP3炎性體活化，抑制葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。因此，TRIM31可能是NLRP3相關(guān)綜合征（包括自身炎癥性疾病和自身免疫性疾?。┑囊粋€潛在治療靶點。